TRPC6 채널에서 하이퍼포린(세인트 존스 워트) 작용 분석으로 새로운 종류의 항우울제 개발

Molecular Psychiatry 27권, 5070–5085페이지(2022)이 기사 인용

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세인트 존스 워트는 가벼운 우울증 치료를 위해 민간 요법에서 오랫동안 사용되어 온 허브입니다. 항우울제 성분인 하이퍼포린(hyperforin)은 화학적 불안정성과 약물 간 상호 작용 유도와 같은 특성을 갖고 있어 개별 약물 치료에는 사용할 수 없습니다. 여기에서 우리는 불안하고 우울한 행동을 조절하기 위한 약물 사용 가능한 표적과 하이퍼포린 항우울제 작용에 대한 요구 사항으로 일시적 수용체 잠재적 표준 6 채널(TRPC6)을 식별합니다. 우리는 쥐의 TRPC6 결핍이 불안하고 우울한 행동을 초래할 뿐만 아니라 해마 CA1 피라미드 뉴런과 치아이랑 과립 세포의 흥분성을 감소시킨다는 것을 입증합니다. 전기 생리학과 표적 돌연변이 유발을 사용하여 우리는 하이퍼포린이 TRPC6의 특정 결합 모티프를 통해 채널을 활성화한다는 것을 보여줍니다. 우리는 항우울제 작용과 동일한 TRPC6 표적 메커니즘을 사용하는 새로운 항우울제를 개발하기 위해 하이퍼포린 작용 분석을 수행했습니다. 우리는 TRPC6과 유사한 결합을 보여주고 생쥐에서 TRPC6 의존성 항불안제 및 항우울제 효과를 요약하는 하이퍼포린 유사체 Hyp13을 합성했습니다. Hyp13은 pregnan-X-receptor(PXR)를 활성화하지 않으므로 약물 간 상호 작용을 유도할 가능성이 상실됩니다. 우울증은 치료에 가장 저항하는 정신 장애 중 하나로 남아 있어 자연 발생 화합물을 기반으로 한 효과적인 약물 개발이 필요하기 때문에 이는 우울증에 대한 더 나은 치료법을 개발하기 위한 새로운 접근 방식을 제공할 수 있습니다.

우울증은 평생 유병률이 10%가 넘는 심각한 정신질환이다[1]. 우울한 기분 외에도 흥미상실, 무쾌감, 불안, 무가치감, 체중 감소, 불면증, 집중력 저하 등의 증상이 나타난다[2, 3]. 선택적 세로토닌 흡수 억제제(SSRI) 또는 삼환계 약물과 같은 여러 가지 항우울제가 우울증 환자를 치료하기 위해 일상 의료 현장에서 사용됩니다[2]. 그러나 환자들은 체중 증가나 성기능 장애 등 여러 가지 오래 지속되고 순응도를 감소시키는 부작용을 겪거나 기존 항우울제에 부분 반응 또는 무반응을 보입니다.

경증에서 중등도의 우울증 환자는 일반적으로 처방되는 합성 항우울제보다 부작용이 적기 때문에 세인트 존스 워트(St. John's wort)와 같은 식물 유래 항우울제를 환영합니다. 약초 항우울제인 세인트 존스 워트(St. John's wort)는 경증에서 중등도의 우울증을 치료하기 위해 수세기 동안 사용되어 왔습니다[4,5,6]. 주요 항우울제 성분인 하이퍼포린은 치료적으로 사용되는 알려진 항우울제와 구조적, 기능적 유사성이 거의 없는 아실화된 이환식 플로로글루시놀 유도체입니다. 하이퍼포린의 항우울제 작용 메커니즘은 집중적으로 논의되고 있습니다[7]. 이종 발현 시스템과 비뉴런 세포에서 하이퍼포린은 외부 및 내부 세포막에서 양성단 역할을 하여 모노아민을 포함한 다양한 신경 전달 물질의 흡수 및 소포 저장을 방해하는 것으로 제안되었습니다 [8]. 대조적으로, 우리는 하이퍼포린이 일시적 수용체 전위 채널 6(TRPC6) 채널을 활성화한다는 것을 보여 주었고 이 효과가 항우울제 프로필에 필수적이라는 가설을 세웠습니다[9, 10]. TRPC6은 TRP 슈퍼패밀리의 구성원입니다. TRP 채널은 6개의 막관통 세그먼트(S1-S6)와 세포질 N- 및 C-말단 꼬리를 포함하는 하위 단위의 동형 및/또는 이종4량체입니다[11]. S5, S6 및 연결 기공 루프는 양이온 전도성 기공을 형성합니다. S1-S4와 세포질 N 및 C 말단은 채널 게이팅과 리간드 또는 단백질과의 상호 작용에 중요합니다 [12,13,14,15,16]. 인간 TRPC 서브패밀리는 TRPC1부터 TRPC7까지 7개의 구성원으로 구성됩니다[15, 17]. TRPC6을 포함한 다양한 TRPC 채널의 경우, 극저온-EM 구조가 최근에 발표되었습니다(예: [18,19,20]). 그러나 활성화 중 구조 변화에 기여할 수 있는 C 말단의 매우 유연한 영역은 해결되지 않았습니다 [19,20,21,22]. 중요한 것은 하이퍼포린은 TRPC6 채널만 활성화하고 밀접하게 관련된 TRPC3 및 TRPC7 채널은 활성화하지 않는다는 것입니다[9].